2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-酮：面向创新药物研发的高价值含氧螺环砌块
随着小分子药物研发从传统平面芳香结构转向更具三维特征、构象更加明确的饱和骨架，螺环、氧杂环和小环化合物正在成为药物化学的重要结构资源。2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-酮（CAS号 1339892-66-8）是一种同时包含氧杂环丁烷和环丁酮结构的含氧螺环化合物——两个四元环通过一个共同的螺原子连接，使其兼具紧凑的分子尺寸、刚性三维构象和可进一步衍生的羰基官能团，是构建 2-氧杂螺[3.3]庚烷类药物分子的关键基础砌块。
2025 年发表于英国皇家化学会《Chemical Communications》的综述将 2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-酮列为构建该类含氧螺环骨架的关键原料，并指出 2-氧杂螺[3.3]庚烷结构已被引入多种药物候选分子。
一、产品基本信息
| 项目 | 信息 |
|---|---|
| 中文名称 | 2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-酮 |
| 英文名称 | 2-Oxaspiro[3.3]heptan-6-one |
| CAS 号 | 1339892-66-8 |
| EC 号 | 840-774-4 |
| 分子式 | C₆H₈O₂ |
| 分子量 | 112.13 |
| 外观 | 无色至淡黄色液体 |
| SMILES | O=C1CC2(COC2)C1 |
| InChIKey | JWNCVDJOXJTJPB-UHFFFAOYSA-N |
| 氢键受体 | 2 |
| 氢键供体 | 0 |
| 可旋转键 | 0 |
| 拓扑极性表面积 | 26.3 Ų |
| XLogP3-AA | −0.6（计算值） |
上述结构标识、分子描述符及基础信息由 PubChem 和胜蓝化工产品资料收录。沸点、密度及脂水分配系数属于预测或计算数据，不应直接替代实测质量指标。
二、为什么含氧螺环结构受到药物研发关注
1. 从平面分子转向三维分子空间
传统药物分子经常大量使用苯环等平面结构。含氧螺环能够在较小分子体积内提供更明确的三维取向，并将不同取代基沿相对独立的空间方向展开。这种结构特征有助于药物化学家探索新的结合构象、调整取代基方向，并扩大传统平面骨架难以覆盖的化学空间。近年来，包含四元环的刚性螺杂环因此受到越来越多关注。
2. 同时引入刚性和极性
2-氧杂螺[3.3]庚烷骨架中的氧杂环丁烷氧原子可以作为氢键受体，为分子增加一定极性；两个四元环构成的螺环骨架则限制了自由旋转，使分子保持相对明确的构象。
需要强调的是，氧杂环的引入并不必然使每一个候选分子的成药性得到改善，其实际影响取决于整个分子的结构和取代位置。但大量药物化学研究表明，合理引入氧杂环丁烷结构，可以用于调节候选分子的水溶性、脂溶性、代谢稳定性、pKa 和代谢清除等性质。
3. 羰基提供高效的结构衍生入口
与缺少活性官能团的普通螺环烃相比，2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-酮在 6 位带有环丁酮羰基。该羰基可以参与多种经典反应，为下游分子设计提供直接入口，包括：
- 与伯胺或仲胺进行还原胺化；
- 与有机锂、格氏试剂等碳亲核试剂发生加成；
- 与炔基金属试剂反应，构建炔基取代的螺环醇；
- 还原得到 2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-醇；
- 通过烯化、缩合等反应形成可进一步官能团化的衍生物；
- 转化为胺、腈、烯烃及其他 6 位取代的螺环砌块。
因此，该产品不仅代表一种特定结构，也可以作为 2-氧杂螺[3.3]庚烷衍生物系列的共同上游原料。
三、在创新药物专利中的实际应用
公开专利显示，2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-酮已被用于多个不同药物靶点的候选化合物合成，证明其并非只服务于单一项目，而是一种具有跨项目复用能力的平台型药物砌块。
TYK2 抑制剂
一项 TYK2 抑制剂国际专利采用 2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-酮与含氮双环中间体进行还原胺化，将 2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基引入目标分子，专利实例中相应步骤获得了 67.4% 的产率。TYK2 属于 Janus 激酶家族，是自身免疫和炎症相关药物研发中的重要靶点——这里的价值并不是该原料本身具有 TYK2 抑制活性，而是它能够快速向候选分子中导入刚性、含氧的三维取代基。
EBP 抑制剂
EBP（emopamil-binding protein）抑制剂专利同样多次使用 2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-酮进行还原胺化，不同实例将该螺环单元连接到多种含氮杂环骨架，相关实例报告了约 32%–43% 的分离收率。这说明 2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-酮可以作为羰基型模块，直接参与药物化学常用的并行化合物合成和构效关系研究。
HDAC6 抑制剂
在 1,3,4-噁二唑类 HDAC6 抑制剂专利中，该产品与哌啶类含氮中间体通过还原胺化反应连接，形成带有 2-氧杂螺[3.3]庚烷基取代的目标化合物。HDAC6 是肿瘤、炎症和神经系统疾病药物研究中的常见靶点，进一步说明该螺环基团能够与复杂含氮药效骨架兼容。
RIP1 抑制剂
在 RIP1 抑制剂专利中，三甲基硅基乙炔锂与 2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-酮发生羰基加成，生成 6-炔基取代的 2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-醇中间体，展示了其在构建炔基、醇基等后续可继续转化结构方面的价值。
KAT6 抑制剂
一项 KAT6 抑制剂专利通过芳基锂试剂进攻 2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-酮羰基，得到芳基取代的螺环醇，相关步骤报告 72% 的收率，随后经过进一步甲基化、溴化及偶联等步骤，构建更加复杂的药物候选结构。
上述案例覆盖了还原胺化、炔基加成和芳基加成等不同反应类型，体现出该产品良好的合成通用性。
四、可能服务的研发方向
根据公开论文和专利，2-氧杂螺[3.3]庚烷结构已出现在或被研究用于以下方向：
- TYK2 及其他激酶抑制剂
- EBP 相关抑制剂
- RIP1 抑制剂
- HDAC6 等表观遗传靶点抑制剂
- KAT6 抑制剂
- TDO2 抑制剂
- SGLT 抑制剂
- 含氧螺环先导化合物库
- 高 Fsp³、小分子三维骨架筛选
- 新型饱和环和羰基生物电子等排体研究
英国皇家化学会 2025 年综述列举了 2-氧杂螺[3.3]庚烷结构在 TDO2 和 SGLT 相关药物候选分子中的应用，并将 2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-酮明确列为该骨架的重要合成原料。
以上信息反映的是结构及合成路线的研发应用，不代表本产品可直接作为药物或具有相应治疗功效。
五、从单一产品延伸至系列螺环砌块
2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-酮的重要价值，还在于能够进一步形成系列下游衍生物，例如：
- 2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-醇
- 2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-胺及其盐
- 6-芳基-2-氧杂螺[3.3]庚烷衍生物
- 6-炔基-2-氧杂螺[3.3]庚烷衍生物
- 6-烷基或杂芳基取代衍生物
- 6 位含氮连接的药物化学中间体
- 多取代 2-氧杂螺[3.3]庚烷砌块
2021 年发表于《Journal of the American Chemical Society》的研究以 2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-酮参与醛醇缩合，并结合可见光促进的交叉 [2+2] 环加成，获得多取代 2-氧杂螺[3.3]庚烷，将该类结构视为药物化学中具有重要价值的偕二甲基和羰基生物电子等排体。对于从事创新药物研发、分子砌块开发和定制合成的企业而言，该产品可以成为构建含氧螺环产品矩阵的核心起点。
六、供应市场与客户需求特点
从公开试剂目录看，该产品目前仍以克级和小包装研发供应为主，常见规格集中在 1 克、5 克和 10 克，部分日本目录中的交付周期为数周。这表明其市场具有几个典型特征：
- 需求驱动——主要由药物发现、先导化合物优化、专利化合物验证及定制合成项目驱动，而非一般大宗化学品消费。
- 项目阶段性——客户采购量可能从克级筛选逐步增长至百克级、公斤级工艺验证。
- 综合评估——客户不仅关注报价，还会重点考察批次一致性、杂质控制、分析方法、包装方式、交付稳定性及技术响应能力。
因此，该产品的竞争重点不是简单的目录上架，而是能否围绕客户研发进度，提供稳定、可追溯、适合进一步放大的产品和交付方案。
七、质量与安全管理重点
公开供应商 SDS 将该产品列为可燃液体，并提示其可能造成皮肤刺激、严重眼损伤和呼吸道刺激，常见危险说明包括 H227、H315、H318 和 H335。不同供应商对储存温度的建议存在差异，实际操作应以对应批次的 SDS、COA 及当地法规为准。在研发和生产使用过程中，应注意：
- 保持容器密闭，避免接触热源、火花及明火；
- 在具有适当通风或局部排风的条件下操作；
- 使用合适的防护手套、护目镜及防护服；
- 避免强酸、强氧化剂及可能导致氧杂环开环的苛刻条件；
- 根据项目要求关注纯度、水分、残留溶剂、颜色和有关物质；
- 放大生产前应完成热安全、反应量热和工艺风险评估。
本产品仅用于工业生产、研究开发及化学合成，不得直接用于人体或作为未经批准的药品使用。
八、胜蓝化工产品与服务
山东胜蓝化工科技有限公司将 2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-酮列为重点产品，面向创新药企业、医药中间体企业、CRO/CDMO、科研机构及精细化学品客户提供产品供应与项目对接服务。针对不同研发阶段，胜蓝化工可围绕产品规格、包装方式、批次文件、交付计划及相关螺环衍生物需求，与客户进行具体沟通。
| 项目 | 信息 |
|---|---|
| 产品名称 | 2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-酮 |
| 英文名称 | 2-Oxaspiro[3.3]heptan-6-one |
| CAS 号 | 1339892-66-8 |
| 产品编号 | SL1112012 |
| 分子式 | C₆H₈O₂ |
| 分子量 | 112.13 |
| 外观 | 无色至淡黄色液体 |
| 纯度 | ≥97% |
结语
2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-酮的价值，并不只在于"结构新颖"，而在于它同时满足了现代药物化学对三维骨架、构象刚性、极性调节和快速衍生化的多重需求。从 TYK2、EBP、RIP1、HDAC6 到 KAT6 等公开专利路线可以看出，这一产品已经成为多类创新药物研究中可重复使用的含氧螺环导入工具。随着药物研发不断扩大对高 Fsp³、非平面化和含氧小环骨架的探索，2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-酮及其下游衍生物有望在先导化合物设计、分子库建设和创新药中间体开发中获得更广泛的应用。